/storage/bulas_html/39-patient-e7b8bd3a63bee54eb9fbad9b4c9e4a0ba71918f6/-html.html

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Densis

(ácido zoledrônico)

Bula para Profissional de Saúde

Solução injetável

5 mg/100 mL

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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

DENSIS
ácido zoledrônico

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

APRESENTAÇÕES

USO ADULTO
Solução Injetável
VIA INTRAVENOSA

FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES
Densis  (ácido  zoledrônico)  5mg/100mL  -  Embalagem  contendo  1  bolsa  de  plástico  com  100  mL  de  solução
injetável para aplicação intravenosa.

Composição:

Cada bolsa de ácido zoledrônico contém:
ácido zoledrônico monoidratado* ......................................................................... 5,33 mg
excipientes** q.s.p. .................................................................................................... 1 bolsa
* Cada 5 mg de ácido zoledrônico, equivalem a 5,33 mg de ácido zoledrônico monoidratado.
** Excipientes: manitol, citrato de sódio e água para injetáveis

Osmolaridade: 288 mOsm/L
Conteúdo Eletrolítico: 3 mEq/L de sódio; 3 mEq/L de citrato

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES
Densis (ácido zoledrônico) é indicado para:
• Tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa para reduzir a incidência de fraturas do quadril,
vertebrais e não vertebrais e para aumentar a densidade mineral óssea;
• Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa;
• Prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em homens e mulheres na pós-menopausa;
• Tratamento para aumentar a densidade óssea em homens com osteoporose;
• Tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides;
• Tratamento da doença de Paget do osso.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Resultados de estudos clínicos para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa
Estudo principal
A  eficácia  e  segurança  de  ácido  zoledrônico  foram  demonstradas  no  estudo  HORIZON-PFT,  um  estudo
multinacional, placebo-controlado, duplo-cego, randomizado que incluiu 7.736 mulheres com idades entre 65 e 89
anos com: escore T da DMO (densidade mineral óssea) do colo femoral menor ou igual a -1,5 e pelo menos duas
fraturas vertebrais pré-existentes leves ou uma fratura moderada; ou escore T da DMO do colo femoral menor ou
igual a -2,5 com ou sem evidência de fratura(s) vertebral(is) pré-existente(s). Ácido zoledrônico foi administrado
uma vez ao ano por três anos consecutivos, como uma dose única de 5 mg em 100 mL de solução administrada
em pelo menos 15 minutos, totalizando três doses. As duas variáveis primárias de eficácia foram a incidência de
fraturas vertebrais morfométricas em 3 anos, e a incidência de fraturas de quadril por um período de duração médio
de 3 anos. As 7.736 mulheres foram avaliadas para a incidência de todas as fraturas clínicas e de quadril. Destas

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mulheres,  5.661  foram  avaliadas  anualmente  para  a  incidência  de  fraturas  vertebrais.  As  mulheres  que  foram
avaliadas  para  a  incidência  de  fraturas  vertebrais  não  receberam  nenhuma  outra  terapia  para  osteoporose
concomitante, o que foi permitido em parte das mulheres que contribuíram para a avaliação de todas as fraturas
clínicas  e  de  quadril.  A  terapia  para  osteoporose  concomitante  permitida  incluiu:  calcitonina,  raloxifeno,
tamoxifeno,  terapia  de  reposição  hormonal,  tibolona;  mas  excluiu  outros  bisfosfonatos.  Todas  as  mulheres
receberam de 1.000 a 1.500 mg de cálcio elementar e suplementos de 400 a 1.200 UI de vitamina D por dia.
Estudo de extensão
Este foi um estudo de extensão de 3 anos, multicêntrico, internacional, randomizado, duplo-cego, em mulheres na
pós-menopausa  com  osteoporose  que  tinham  completado  a  participação  no  estudo  principal  HORIZON-PFT
(2.456 mulheres). As pacientes que receberam ácido zoledrônico no estudo principal foram randomizadas de forma
1:1  para  receber  tanto  o  ácido  zoledrônico  (Z6)  ou  placebo  (Z3P3)  no  estudo  de  extensão.  As  pacientes  que
receberam placebo no estudo principal foram designadas para o ácido zoledrônico (P3Z3) no estudo de extensão
para mascarar a designação do tratamento do estudo principal, permanecendo em andamento e cego. O objetivo
principal deste estudo de extensão foi avaliar a variação  percentual da densidade mineral óssea (DMO) do colo
femoral, conforme medido por dupla absorção de raios-x (DXA) do Ano 6 em relação ao Ano 3 em pacientes do
grupo Z6 comparado ao Grupo Z3P3 de pacientes. A incidência de fraturas vertebrais morfométricas (uma das
variáveis de eficácia coprimária do estudo principal) foi incluída como uma das variáveis de eficácia secundária
no estudo de extensão.

Efeito na Fratura Vertebral no tratamento da osteoporose na pós-menopausa
Estudo principal
O ácido zoledrônico reduziu significativamente a incidência de uma ou mais novas fraturas vertebrais no período
de três anos; este efeito já observado a partir do primeiro ano de tratamento (vide Tabela 1).

Tabela 1 - Resumo da eficácia de fraturas vertebrais aos 12, 24 e 36 meses

Resultado

ácido
zoledrônico
(%)

Placebo
(%)

Redução absoluta na
incidência

fratura % (IC)

Redução relativa na
incidência

fratura % (IC)

Pelo menos uma nova
fratura vertebral (0 – 1
ano)

1,5

3,7

2,2 (1,4; 3,1)

60 (43, 72)**

Pelo menos uma nova
fratura vertebral (0 – 2
anos)

2,2

7,7

5,5 (4,3; 6,6)

71 (61, 78)**

Pelo menos uma nova
fratura vertebral (0 – 3
anos)

3,9

12,8

8,9 (7,3; 10,5)

70 (62, 76)**

** p < 0,0001

O  ácido  zoledrônico  reduziu  significativamente  o  risco  de  uma  ou  mais  fraturas  vertebrais  nova/agravada  no
primeiro ano (58%), no segundo ano (68%) e no terceiro ano (67%) (todas p < 0,0001). Ácido zoledrônico reduziu
significativamente o risco de pelo menos uma fratura vertebral nova moderada ou grave no primeiro ano (60%),
no segundo ano (71%) e no terceiro ano (70%) (todas p < 0,0001).
As reduções de fraturas vertebrais nos três anos foram consistentes e significativamente maiores que o placebo
independentemente da idade, região geográfica, raça, índice de massa corpórea, número de fraturas vertebrais no
início  do  tratamento,  escore T  da  DMO do  colo femoral  ou  uso prévio  de  bisfosfonatos.  Especificamente para
pacientes  com  75  anos  ou  mais,  os  pacientes  com  ácido  zoledrônico  tiveram  uma  redução  de  61%  no  risco  de
fraturas vertebrais comparado aos pacientes com placebo (p < 0,0001).

Estudo de extensão
Três infusões anuais adicionais de  ácido zoledrônico, em comparação ao placebo, reduziu significativamente o
risco  de  novas  fraturas  vertebrais  morfométricas  e  novas/agravamentos  de  fraturas  vertebrais  morfométricas
(Tabela 2).

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Página 4

Durante  3  anos,  novas  fraturas  vertebrais  morfométricas  ocorreram  em  3,0%  das  pacientes  do  grupo  Z6  em
comparação com 6,2% das pacientes do grupo Z3P3. Isto corresponde a uma redução estatisticamente significativa
de risco absoluto de 3,2% e uma redução de risco relativo de 52% (IC 95%: 10% a 74%, p < 0,05).
Fraturas  vertebrais  morfométricas  novas  ou  agravamento  ocorreram  em  3,4%  das  pacientes  do  grupo  Z6  em
comparação  com  7,0%  das  pacientes  do  grupo  Z3P3.  Isto  corresponde  a  uma  redução  de  risco  absoluto
estatisticamente significativa de 3,6% e uma redução de risco relativo de 51% (IC 95%: 13% a 63%, p < 0,05).

Tabela 2 - Comparação entre o tratamento da proporção de pacientes com fratura vertebral morfométrica
no Ano 6 em relação ao Ano 3

Desfecho

Tratamento

n/N (%)

Risco relativo (IC
95%)

Taxa

probabilidade (IC
95%)

Novas fraturas vertebrais
morfométricas

Z6
Z3P3

14/469 (3,0)
30/486 (6,2)

0,48 (0,26; 0,90)
-

0,51 (0,26; 0,95)*
-

Novas/agravamentos

fraturas

vertebrais

morfométricas

Z6
Z3P3

16/469 (3,4)
34/486 (7,0)

0,49 (0,27; 0,87)
-

0,52 (0,27; 0,94)*
-

* p < 0,05

Efeito na Fratura de Quadril no tratamento da osteoporose na pós-menopausa
O ácido zoledrônico demonstrou uma redução de 40% no risco de fraturas de quadril em 3 anos. A incidência de
fratura de quadril foi de 1,45% para os pacientes tratados com ácido zoledrônico comparado a 2,50% para os
pacientes tratados com placebo. O efeito ao longo do tempo está representado na Figura 1.

Figura 1 - Incidência cumulativa de fratura de quadril em 3 anos

As reduções nas fraturas de quadril em 3 anos foram maiores que o placebo independentemente da idade, região
geográfica, raça, índice de massa corpórea, número de fraturas vertebrais no início do tratamento ou escore T da
DMO do colo femoral.

Efeito em Todas as Fraturas Clínicas no tratamento da osteoporose na pós-menopausa
O ácido zoledrônico demonstrou superioridade ao placebo na redução da incidência de todas as fraturas clínicas,
fraturas clínicas vertebrais e não vertebrais. Todas as fraturas clínicas foram verificadas baseadas em radiografias
e/ou evidências clínicas. Um resumo dos resultados está apresentado na Tabela 3.

Tabela 3 - Comparações entre tratamentos na incidência de variáveis primárias de fratura clínica em 3 anos

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Resultado

ácido zoledrônico
(n

3.875)

Incidência

eventos (%)

Placebo (n =
3.861)
Incidência de
eventos (%)

Redução absoluta
na incidência de
fraturas (%)

Redução de risco
relativo

incidência

fraturas (%)

Qualquer fratura clínica(1) 8,4

12,9

4,5

33**

Fratura

clínica

vertebral(2)

0,6

2,6

2,0

75**

Fratura não vertebral(1)

7,9

10,7

2,8

25*

*valor de p < 0,001.
**valor de p < 0,0001.
( 1 ) Excluindo fraturas faciais e dos dedos das mãos e pés.
( 2 ) Incluindo fraturas vertebrais clínicas lombares e torácicas.

Efeito na Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento da osteoporose na pós-menopausa
Estudo principal
Ácido zoledrônico aumentou significativamente a DMO na coluna lombar, quadril e rádio distal em relação ao
tratamento com placebo em todos os períodos (6, 12, 24 e 36 meses). O tratamento com ácido zoledrônico resultou
em um aumento de 6,9% na DMO na coluna lombar, 6,0% em região de fêmur total, 5,0% no colo femoral e 3,2%
no rádio distal durante três anos quando comparado ao placebo.

Estudo de extensão
Em  comparação  ao  tratamento  com  ácido  zoledrônico  por  3  anos  seguidos  de  3  anos  de  placebo  (grupo  de
tratamento  Z3P3),  o  tratamento  com  ácido  zoledrônico  durante  6  anos  (grupo  tratamento  Z6)  foi  superior  no
aumento  da  DMO  do  colo  femoral  no  Ano  6  comparado  ao  Ano  3  (diferença  de  1,04%,  IC:  0,43-1,65%).
Resultados semelhantes foram observados para o DMO em região de fêmur total e da coluna lombar (vide Tabela
4).

Tabela  4  -  Comparação  entre  o  tratamento  por  mudança  de  percentual  no  colo  femural,  quadril  total  e
coluna lombar em relação ao Ano 6 e Ano 3

Localização

Tratamento

MQ médio (Erro Padrão)

Diferença MQ médio
(Erro Padrão)

Colo femoral

Z6
Z3P3

451
470

0,24
-0,80

1,04 (0,43; 1,65)**
-

Fêmur total

Z6
Z3P3

451
470

-0,36
-1,58

1,22 (0,75; 1,70)**
-

Coluna lombar

Z6
Z3P3

100
84

3,20
1,18

2,03 (0,76; 3,29)*
-

MQ médio = mínimo quadrado médio
* p < 0,01
** p < 0,001

Histologia óssea no tratamento da osteoporose na pós-menopausa
A histomorfometria óssea dinâmica em 36 pacientes com osteoporose pós-menopausa tratadas com doses anuais
de  ácido  zoledrônico  por  três  anos  mostrou  ossos  de  qualidade  normal  sem  evidência  de  remodelação  óssea
prejudicada e nenhuma evidência de defeitos de mineralização. A análise por tomografia microcomputadorizada
demonstrou preservação da arquitetura do osso trabecular em pacientes tratados com ácido zoledrônico comparado
ao placebo.

Marcadores da remodelação óssea (turnover ósseo) no tratamento da osteoporose na pós-menopausa
Estudo principal
A fosfatase alcalina específica óssea (FAo), propeptídeo sérico N-terminal do colágeno tipo I (P1NP) e beta-C-
telopeptídeos sérico (b-CTx) foram avaliados em subconjuntos variando de 517 a 1.246 pacientes em intervalos
pré-estabelecidos ao longo do estudo. O tratamento com uma dose anual de 5 mg de ácido zoledrônico reduziu os

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marcadores  de  remodelação  óssea  (turnover ósseo)  ao  nível  da  pré-menopausa.  Doses  repetidas  não  levaram a
maiores reduções dos marcadores de remodelação óssea.

Estudo de extensão
Três marcadores de remodelação óssea foram avaliados em subconjuntos de pacientes dos grupos Z6 e Z3P3 que
variam  de  35  a  90  pacientes  para  b-CTx,  82-115  pacientes  para  FAo  e  806  a  1.140  pacientes  para  P1NP  em
intervalos  periódicos  ao  longo  do  estudo.  Os  níveis  dos  marcadores  de  remodelação  óssea  permaneceram
constantes no grupo Z6, mas aumentaram ligeiramente no grupo Z3P3 embora em ambos os grupos de tratamento,
os  níveis  de  marcadores  de  remodelação  óssea  permaneceram  abaixo  dos  níveis  de  pré-tratamento,  que  foram
obtidos no início do estudo de seis anos.

Efeito na altura no tratamento da osteoporose na pós-menopausa
A estatura foi medida anualmente usando um estadiômetro nos 3 anos de estudo. O grupo de ácido zoledrônico
revelou menor perda de estatura comparado ao placebo (4,2 mm vs. 6,7 mm respectivamente p < 0,0001).

Dias de incapacitação no tratamento da osteoporose na pós-menopausa
No estudo principal ácido zoledrônico reduziu significativamente tanto os dias de atividade limitada como os dias
de acamação devido à dor nas costas e fraturas comparado ao placebo (todas p < 0,01).

Resultados de estudos clínicos na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril
A  eficácia  e  segurança de  ácido  zoledrônico  na  prevenção de  fraturas  clínicas  em  pacientes  que  sofreram  uma
fratura recente de quadril por trauma de baixo impacto foi demonstrado no estudo HORIZON-RFT, um estudo
multinacional, placebo controlado, duplo-cego, randomizado com 2.127 homens e mulheres com idade entre 50-
95 anos (idade média de 74,5 anos). A incidência de fraturas clínicas, incluindo fraturas vertebrais, não vertebrais
e de quadril, foi avaliada em 2.127 homens e mulheres com fratura recente (dentro de 90 dias) decorrente de trauma
de  baixo  impacto  que  foram  acompanhados  por  um  período  médio  de  dois  anos.  As  seguintes  terapias
concomitantes  de  osteoporose  foram  permitidas:  calcitonina,  raloxifeno,  tamoxifeno,  terapia  de  reposição
hormonal,  tibolona,  DHEAs,  ipriflavona,  e  testosterona,  como  reposição  hormonal  no  caso  de  homens  com
hipogonadismo, foram excluídos pacientes em terapia com outros bisfosfonatos ou paratormônio.
Ácido zoledrônico foi aplicado uma vez por ano como dose única de 5 mg em solução de 100 mL, administrado
em pelo menos 15 minutos, até que pelo menos 211 pacientes tivessem fraturas clínicas confirmadas na população
de estudo. Os níveis de vitamina D não foram rotineiramente medidos, mas um bolus de  vitamina D (50.000 a
125.000  UI  por  via  oral  ou  intramuscular)  foi  administrado  na  maioria  dos  pacientes,  duas  semanas  antes  da
aplicação.
Todos os participantes receberam suplemento diário de 1.000 a 1.500 mg de cálcio elementar associado a 800 a
1.200 UI de vitamina D. A variável primária de eficácia foi a incidência de fraturas clínicas no decorrer do estudo.

Efeitos em Todas as Fraturas Clínicas na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril
No  estudo  HORIZON-RFT,  o  tratamento  com  ácido  zoledrônico  reduziu  significativamente  a  incidência  de
qualquer fratura clínica em 35%. Houve também uma redução de 46% no risco de fratura clínica vertebral; uma
redução  de  27%  no  risco  de  fraturas  não  vertebrais  com  o  uso  de  ácido  zoledrônico.  Foi  observado  um  risco
reduzido em 30% nas fraturas de quadril subsequentes para o grupo em uso de ácido zoledrônico que não atingiu
significância estatística.
A  incidência  de  mortalidade  por  todas  as  causas  foi  de  10%  (101  pacientes)  no  grupo  tratado  com  ácido
zoledrônico, em comparação com 13% (141 pacientes) no grupo placebo. Isto corresponde a uma redução de 28%
no risco de mortalidade por todas as causas (p = 0,01).

Tabela 5 - Comparações entre tratamentos quanto à incidência de variáveis primárias de fratura clínica

Resultado

ácido zoledrônico
(n

1.064)

incidência

evento (%)

Placebo (n = 1.063)
incidência

evento (%)

Redução  absoluta
na  incidência  de
evento  de  fratura
(%)

Redução de risco
relativo

incidência

fratura (%)

Qualquer

fratura

clínica(1)

8,6

13,9

5,3

35**

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Página 7

Fratura

clínica

vertebral(2)

1,7

3,8

2,1

46*

Fratura

não

vertebral(1)

7,6

10,7

3,1

27*

Fratura de quadril

2,0

3,5

1,5

*valor de p < 0,05
**valor de p < 0,005
( 1 ) Excluindo fraturas faciais e dos dedos das mãos e dos pés
( 2 ) Incluindo fraturas vertebrais torácicas e lombares

Efeito na Densidade Mineral Óssea (DMO) na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril
No estudo HORIZON-RFT, o tratamento com ácido zoledrônico aumentou significativamente a DMO de quadril
e  colo  femoral  em  relação  ao  placebo  em  todos  os  períodos  (12,  24,  e  36  meses).  O  tratamento  com  ácido
zoledrônico resultou em um aumento de 5,4% na DMO de fêmur total e de 4,3% no colo femoral aos 24 meses
quando comparado ao placebo. Resultados similares significantes foram observados para medidas de DMO do
colo femoral.

Resultados de estudos clínicos no tratamento de osteoporose em homens
A eficácia e a segurança do ácido zoledrônico em homens com osteoporose ou significativa osteoporose secundária
decorrente  de  hipogonadismo  foram  avaliadas  em  um  estudo  randomizado,  multicêntrico,  duplo-cego,  ativo-
controlado com 302 homens com faixa etária entre 25 a 86 anos (idade média de 64 anos). A  duração do estudo
foi de dois anos. Os pacientes foram randomizados para o uso de ácido zoledrônico, que foi administrado uma vez
ao ano na forma de aplicação endovenosa única anual de 5 mg em 100 mL durante 15 minutos em um total de
duas  doses,  ou  para  o  uso  de  70  mg  de  alendronato  por  via  oral,  semanalmente,  por  dois  anos.  Todos  os
participantes receberam 1.000 mg de cálcio elementar e 800 a 1.000 UI de suplemento de vitamina D por dia. A
eficácia  era  demonstrada  caso  a  não  inferioridade  ao  alendronato  fosse  comprovada  em  relação  à  alteração  na
porcentagem da DMO de coluna lombar em 24 meses com relação ao início do estudo.

Efeito sobre a Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento da osteoporose em homens
A  administração  anual  de  ácido  zoledrônico  não  foi  inferior  ao  alendronato  semanal  quanto  à  variação  na
porcentagem da DMO de coluna lombar em 24 meses com relação ao valor inicial (aumento de 6,1% no grupo em
uso de ácido zoledrônico em comparação a 6,2% no grupo alendronato). Os aumentos percentuais da DMO de
coluna lombar no mês 12 também foram semelhantes entre os grupos de tratamento.

Resultados de estudos clínicos no tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides
A  eficácia  e  a  segurança  de  ácido  zoledrônico  no  tratamento  e  na  prevenção  da  osteoporose  induzida  por
glicocorticoides  foram  avaliadas  em  um  estudo  randomizado,  multicêntrico,  duplo-cego,  estratificado,  ativo-
controlado com 833 homens e mulheres com faixa etária entre 18 a 85 anos (idade média de 54,4 anos) tratados
com ≥ 7,5 mg/dia de prednisona por via oral (ou equivalente). Os pacientes na subpopulação de prevenção foram
tratados  com  glicocorticoides  por  menos  de  3  meses  antes  da  randomização,  e  na  subpopulação  de  tratamento
foram tratados com glicocorticoides por mais de 3 meses antes da randomização. A duração do estudo foi de um
ano. Os pacientes foram randomizados para o ácido zoledrônico, que foi administrado uma única vez na forma de
aplicação  endovenosa  de  5  mg  em  100  mL  durante  15  minutos,  ou  para  5  mg  de  risedronato  por  via  oral,
diariamente,  por um  ano.  Todos  os  participantes  receberam  diariamente 1.000  mg  de  cálcio  elementar  e 400  a
1.000 UI de suplemento de vitamina D. O estudo foi desenhado para demonstrar a não inferioridade de uma única
aplicação de ácido zoledrônico em relação ao risedronato nessas duas subpopulações. A eficácia era demonstrada
se a não inferioridade ao risedronato fosse comprovada sequencialmente em relação à variação percentual na DMO
de  coluna  lombar  em  12  meses  com  relação  aos  valores  de  pré-tratamento  nas  subpopulações  de  tratamento  e
prevenção, respectivamente.

Efeito sobre a Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento e prevenção de osteoporose induzida por
glicocorticoides

Densis_Sol Inj_VPS_V1

Página 8

Os aumentos da DMO foram significativamente maiores no grupo tratado com ácido zoledrônico em todos os
sítios, que incluíram coluna lombar, colo femoral, fêmur total, trocânter, e rádio distal em 12 meses em comparação
ao risedronato (todos os valores p < 0,03). Um resumo dos principais resultados é apresentado na Tabela 6.

Tabela 6 - Efeitos de ácido zoledrônico e do risedronato sobre a densidade mineral óssea da coluna lombar,
fêmur total e colo femoral (população ITT modificada)

População

Local

ácido zoledrônico
n MQ médio (Erro
Padrão)

risedronato n MQ
médio

(Erro

Padrão)

Diferença

médio (IC 95%)

Tratamento

Coluna lombar

249 4,06 (0,28)

245 2,71 (0,28)

1,36 (0,67; 2,05)**

Fêmur total

247 1,65 (0,21)

239 0,45 (0,20)

1,21 (0,71; 1,79)**

Colo femoral

247 1,45 (0,31)

239 0,39 (0,30)

1,06 (0,32; 1,79)*

Prevenção

Coluna lombar

129 2,60 (0,45)

136 0,64 (0,46)

1,96 (1,04; 2,88)**

Fêmur total

126 1,54 (0,36)

135 0,03 (0,36)

1,51 (0,78; 2,23)**

Colo femoral

126 1,30 (0,45)

135 -0,03 (0,46)

1,33 (0,41; 2,25)*

MQ médio = mínimo quadrado médio
* p < 0,01
** p < 0,001

Histologia Óssea no tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides
As amostras de biópsia óssea foram obtidas no mês 12 em 23 pacientes tratados com uma dose anual de ácido
zoledrônico  ou  risedronato por  via  oral,  diariamente  (12 no  grupo de  tratamento  do  ácido  zoledrônico  e  11  no
grupo de tratamento do risedronato). Todas as biópsias estavam apropriadas para a avaliação histomorfométrica
qualitativa. As avaliações qualitativas e quantitativas demonstraram osso de arquitetura e qualidade normal, sem
defeitos de mineralização.

Resultados de estudos clínicos na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa
A eficácia e a segurança de ácido zoledrônico na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-
menopausa  foram  avaliadas  em  um  estudo  de  dois  anos,  randomizado,  multicêntrico,  duplo-cego,  placebo-
controlado em 581 mulheres na pós-menopausa com idade ≥ 45 anos, estratificadas pelo tempo (anos) desde a
menopausa. Estrato I: mulheres na menopausa há < 5 anos (n = 224); estrato II, mulheres na menopausa há pelo
menos 5 anos (n = 357). As pacientes dos estratos I e II foram randomizadas em um dos três grupos de tratamento:
administração de ácido zoledrônico anualmente, na randomização e no mês 12 (n = 77) no estrato I e (n = 121) no
estrato II. Administração de ácido zoledrônico na randomização e placebo no mês 12 (n = 70) no estrato I e (n =
111)  no  estrato  II.  Administração  de  placebo  na  randomização  e  no  mês  12  (n  =  202).  Ácido  zoledrônico  foi
administrado como uma única dose de 5 mg em 100 mL de solução, durante pelo menos 15 minutos. Todas as
mulheres receberam suplementação de 500 a 1.200 mg de cálcio elementar acrescida de 400 a 800 UI de vitamina
D por dia. A variável de eficácia primária foi a porcentagem de alteração da DMO em 24 meses em relação à fase
inicial.

Efeito na Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento da prevenção de osteoporose na pós-menopausa
O ácido zoledrônico aumentou significativamente a DMO da coluna lombar em relação ao placebo no mês 24. O
tratamento com ácido zoledrônico administrado anualmente resultou em aumento de 6,9% na DMO das pacientes
do estrato I e 6,2% das pacientes do estrato II (ambos p < 0,0001). O ácido zoledrônico administrado apenas uma
única vez na randomização aumentou em 6,3% a DMO nas pacientes do estrato I e em 5,4% nas pacientes do
estrato II (ambos p < 0,0001) ao fim de 24 meses. O ácido zoledrônico administrado anualmente, em dose única,
aumentou  significativamente a  DMO  em  quadril  total  em  relação  ao  placebo  no  mês  24  em  ambos os  estratos
(todos p < 0,0001). O tratamento com ácido zoledrônico administrado anualmente resultou em aumento de 4,8%
na DMO nas pacientes do estrato I e 4,1% nas pacientes do estrato II em relação ao placebo. O ácido zoledrônico
administrado apenas uma única vez resultou em aumento de 4,7% da DMO nas pacientes do estrato I e 3,2% nas
pacientes do estrato II em relação ao placebo.

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Marcadores da Remodelação Óssea (turnover ósseo) no tratamento da prevenção de osteoporose na pós-
menopausa
O  efeito  do  tratamento  com  ácido  zoledrônico  nos  marcadores  da  reabsorção  óssea  (b-CTx)  e  formação  óssea
(fosfatase alcalina específica óssea e P1NP) foi avaliado em intervalos periódicos nas 571 pacientes estratificadas
de  acordo  com  o  tempo  da  menopausa.  O  tratamento  com  ácido  zoledrônico  resultou  em  uma  redução
significativamente  maior  dos  marcadores  de  remodelação  óssea  em  comparação  ao  placebo  e,  no  grupo  que
utilizou doses anuais de ácido zoledrônico por 2 anos, houve uma redução significativamente maior em relação ao
grupo com dose única de ácido zoledrônico.
As  duas  doses  anuais  e  a  dose  única  de  ácido  zoledrônico  foram  associadas  com  reduções  dos  marcadores  da
remodelação óssea a níveis compatíveis com a pré-menopausa com reduções de aproximadamente 55% e 44% no
b-CTx em mulheres com até 5 anos de menopausa, respectivamente, e aproximadamente 59% e 46% de redução
no b-CTx em mulheres na pós-menopausa com 5 anos ou mais de menopausa, respectivamente, durante 24 meses.
As doses anuais (total de 2 doses em 24 meses) e a dose única de ácido zoledrônico (1 dose em 24 meses) foram
ambas associadas com cerca de 55% e 40% de redução do P1NP, em mulheres com até 5 anos de menopausa e
com 5 anos ou mais da menopausa, durante 24 meses.

Doença de Paget do osso
A  doença  de  Paget  do  osso  é  um  distúrbio  crônico,  focal  esquelético  caracterizado  pelo  remodelamento  ósseo
aumentado  e  desordenado.  A  reabsorção  óssea  osteoclástica  excessiva  é  seguida  pela  neoformação  óssea
osteoblástica  irregular,  levando  a  uma  substituição  da  arquitetura  óssea  normal,  por  uma  estrutura  óssea
desorganizada,  aumentada  e  enfraquecida.  As  manifestações  clínicas  da  doença  de  Paget  variam  de  doença
assintomática  a  uma  morbidade  grave  em  função  da  dor  óssea,  deformidade  óssea,  fraturas  patológicas,
complicações neurológicas e outras complicações. A fosfatase alcalina sérica, marcador bioquímico de atividade
da doença mais frequentemente utilizado, fornece uma medida objetiva da gravidade da doença e da resposta à
terapia.
Em dois estudos clínicos bem controlados, comparativos, randomizados de 6 meses, em pacientes com doença de
Paget, ácido zoledrônico demonstrou uma resposta superior e mais rápida comparada ao risedronato. Além disso,
os marcadores biológicos da formação óssea e da reabsorção óssea demonstraram normalização  da remodelação
(turnover)  óssea  em  mais  pacientes  tratados  com  ácido  zoledrônico  comparado  aos  pacientes  tratados  com
risedronato (vide “Propriedades farmacodinâmicas”).

Resultados de estudos clínicos no tratamento da doença de Paget do osso
O ácido zoledrônico foi estudado em homens e mulheres acima de 30 anos com doença de Paget do osso, em grau
primário leve a moderado (nível de fosfatase alcalina sérica médio 2,6 a 3,0 vezes acima do limite superior da
faixa  normal  de  referência,  específica  à  idade  no  período  de  inclusão  no  estudo)  e  confirmada  por  evidência
radiográfica.
A eficácia de uma aplicação de 5 mg de ácido zoledrônico versus doses diárias de 30 mg de risedronato durante 2
meses  foi  demonstrada  em  dois  estudos  comparativos  de  6  meses.  A  resposta  terapêutica  foi  definida  como  a
normalização da fosfatase alcalina sérica (FA) ou pela redução de pelo menos 75% do valor inicial no excesso de
FA total ao final de 6 meses. O excesso de FA foi definido como a diferença entre o nível medido e o ponto médio
da faixa normal.
Em  ambos  estudos,  o  ácido  zoledrônico  demonstrou  uma  resposta  terapêutica  superior  e  mais  rápida  em
comparação ao risedronato, conforme evidenciado pelos marcadores bioquímicos da formação – (FA) propeptídeo
sérico N-terminal do colágeno tipo I (P1NP) e da reabsorção – (CTx 1 sérico (C-telopeptídeos de ligação cruzada
do colágeno tipo I) e CTx-urina alfa).
Após  2  meses,  nos  dados  combinados  de  ambos  estudos, ácido  zoledrônico  mostrou  superioridade  de  resposta
terapêutica de 90% (158/176) e normalização da FA sérica em 63% (111/176) comparada a 47% (81/171) e 26%
(45/171) respectivamente  para  o  risedronato (todas  p  <  0,001).  Após  6  meses,  ácido  zoledrônico  mostrou  uma
resposta e níveis de normalização de 96% (169/176) e 89% (156/176) comparado a 74% (127/171) e 58% (99/171)
para o risedronato (todos p < 0,001).
Nos resultados combinados, uma redução similar na intensidade da dor e no número de interferências da dor em
relação  ao  período  pré-tratamento  foram  observadas  ao  longo  de  6  meses  para  o  ácido  zoledrônico  e  para  o
risedronato.

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A resposta terapêutica por subgrupo está apresentada na Tabela 7.

Tabela 7 - Proporção de pacientes que alcançaram resposta terapêutica aos 6 meses por subgrupo

Subgrupo

ácido

zoledrônico

n/N (Proporção)

risedronato

n/N

(Proporção)

valor de p para diferença
de tratamento

FA no início de tratamento
< 3 x LSN

87/90 (0,97)

74/99 (0,75)

< 0,0001

≥ 3 x LSN

82/86 (0,95)

53/72 (0,74)

< 0,0001

Última terapia de Paget
Bisfosfonatos orais*

53/55 (0,96)

33/60 (0,55)

< 0,0001

Bisfosfonatos IV

22/25 (0,88)

21/26 (0,81)

0,4590

clodronato

6/6 (1,00)

2/2 (1,00)

Outros

8/8 (1,00)

6/7 (0,86)

0,2733

Sem terapia prévia

80/82 (0,98)

65/76 (0,86)

0,0075

FA = fosfatase alcalina sérica.
LSN = limite superior da normalidade. Uma resposta terapêutica é definida como a normalização da FA ou uma
redução de ≥ 75% do excesso de FA no início do tratamento.
N = número de pacientes com medidas de FA no início do tratamento e pelo menos uma medida de FA após o
início do tratamento.
n = número de pacientes com resposta terapêutica na visita.
* Incluindo tratamento prévio com risedronato.

Pacientes que foram classificados como responsivos ao final do sexto mês de estudo foram elegíveis a entrar em
um período de acompanhamento estendido. Dos 153 pacientes tratados com ácido zoledrônico e  115 pacientes
tratados  com  risedronato  que  entraram  no  estudo  de  observação  estendido,  após  uma  duração  média  de
acompanhamento de 3-8 anos da tomada da dose, a proporção de pacientes que terminou o Período de Observação
Extendido devido a necessidade de retratamento (julgamento clínico) foi maior para o risedronato (48 pacientes,
ou 41,7%) comparado com o ácido zoledrônico (11 pacientes, ou 7,2%). O tempo médio de término do Período de
Observação Extendido devido a necessidade do retratamento da doença de Paget do osso da dose inicial, foi mais
longo para o ácido zoledrônico (7.7 anos) do que para o risedronato (5.1 anos). 135 pacientes tratados com ácido
zoledrônico mantiveram sua resposta terapêutica comparada a 44 pacientes tratados com risedronato.
A  taxa  cumulativa  de  manutenção  da  resposta  terapêutica  no  período  de  acompanhamento  estendido  está
representada na Figura 2.
Seis pacientes que obtiveram resposta terapêutica 6 meses após o tratamento com ácido zoledrônico e mais tarde
experimentaram  recaída  de  doença  durante  o  período  prolongado  de  seguimento  foram  recuados  com  ácido
zoledrônico  após  um  tempo  médio  de  6,5  anos  desde  o  tratamento  inicial  até  o  retratamento.  Cinco  dos  seis
pacientes tiveram SAP dentro do intervalo normal no Mês 6 (LOCF) (83,3%, IC 95%: 35,9%, 99,6%).

Figura 2 - Taxa cumulativa de manutenção da resposta terapêutica ao longo do tempo

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* Tempo para primeira perda de resposta terapêutica: a ocorrência de um nível de FAS que não cumpre mais com
os critérios de uma resposta terapêutica (redução menor que 75% no excesso de FAS e/ou FAS acima do limite
superior do intervalo normal).

A histologia óssea foi avaliada em 7 pacientes com doença de Paget 6 meses após o tratamento com 5 mg de ácido
zoledrônico. Os resultados das biópsias ósseas mostraram osso de qualidade normal sem evidência de remodelação
óssea  prejudicada  e  sem  evidência  de  defeitos  de  mineralização.  Esses  resultados  foram  consistentes  com  a
evidência de normalização dos marcadores bioquímicos de remodelamento ósseo.

Estudos de segurança óssea
Investigou-se a resposta de dose e a duração da ação de uma única injeção intravenosa de ácido zoledrônico (0,8
– 500 microgramas/kg) em ratas adultas ooforectomizadas acompanhadas por 8 meses após a administração, o que
corresponde  a  aproximadamente  8  ciclos  de  remodelação  e  a  2,7  anos  em humanos.  Uma  dose  única de  ácido
zoledrônico protegeu contra perda óssea induzida pela ooforectomia; tanto a magnitude quanto a duração do efeito
foram dependentes da dose. As duas doses mais altas de 100 e 500 microgramas/kg aumentaram significativamente
a densidade mineral óssea total, volume ósseo trabecular, número e densidade das conectividades trabeculares com
níveis acima daqueles que sofreram operações simuladas. Doses menores produziram um efeito menos prolongado
e mais fraco. Testes mecânicos realizados ao término do estudo demonstraram um aumento na resistência óssea
dependente da dose e com valores acima daqueles dos controles que sofreram operações simuladas, na dose mais
alta. As análises histomorfométricas e medidas dos níveis de osteocalcina plasmática confirmaram que a formação
óssea estava presente 32 semanas pós-injeção mesmo na dose mais alta de 500 microgramas/kg. Essa dose em
ratos é aproximadamente 3,4 vezes maior do que a dose de 5 mg administrada em pacientes de 50 kg. Resultados
similares  demonstrando  uma  melhora  dependente  da  dose  na  massa  e  resistência  óssea  foram  obtidos  quando
injeções subcutâneas semanais de ácido zoledrônico foram administradas em ratas ooforectomizadas (0,3 a 7,5
microgramas/kg  durante  52  semanas)  e  macacas  ooforectomizadas  (0,5  a  12,5  microgramas/kg  durante  69
semanas). Resumindo, os resultados forneceram evidência pré-clínica para a eficácia e segurança óssea do ácido
zoledrônico em doses clinicamente relevantes.
Além disso, dois estudos foram realizados em ratas ooforectomizadas (OVT) (tratamento de 12 meses com 0,3,
1,5 e 7,5 microgramas/kg) e macacas rhesus (tratamento de 16 meses com 0,5, 2,5 e 12,5 microgramas/kg) usando
injeções  subcutâneas  uma  vez  por  semana.  O  tratamento  com  ácido  zoledrônico  preveniu  todas  as  alterações
induzidas  pela  ooforectomia  na  densidade  mineral  óssea,  mecânica  óssea  e  marcadores  bioquímicos  do
metabolismo ósseo no soro e na urina de maneira dose-dependente. Muitas vezes a eficácia plena foi atingida com
a dose intermediária, enquanto a dose menor teve pouco ou nenhum efeito. O tratamento medicamentoso foi bem
tolerado  e  não  houve  reações  adversas  clinicamente  significativas  em  ambas  as  espécies.  As  análises

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histomorfométricas dinâmicas e estáticas dos ossos em ambos os experimentos indicaram que o ácido zoledrônico
preveniu as alterações induzidas pela ooforectomia tanto no osso trabecular como nos canais de Havers de maneira
dose-dependente. Além disso, não houve indicação de qualquer anomalia no tecido ósseo ou no tecido da medula,
nenhuma evidência de defeito de mineralização, nenhum acúmulo de osteoide e nenhuma formação óssea. Exceto
por  sua  alta  potência  antirreabsortiva,  o  efeito  do  ácido  zoledrônico  no  osso  foi  qualitativamente  similar  aos
publicados para outros bisfosfonatos. Esses resultados demonstram segurança óssea em espécies de roedores de
laboratório e espécies primatas não humanas com um regime de dose mais frequente e uma dose anual total 5 a 8
vezes  maior  (com  base  na  dose  de  5  mg  em  humanos)  do  que  nas  doses  planejadas  para  uma  vez  ao  ano  em
humanos.

Referências
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11.  Clinical  Expert  statement.  Update  of  the  CDS:  Adverse  reactions  to  support  Treatment  and  Prevention  of
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15. Clinical Study Report: A 2-year randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study to determine
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osteopenia. Study no. ZOL446N2312. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 10 Jul 08.
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18. Clinical Overview in Paget's disease of the bone (osteitis deformans). Novartis Pharmaceuticals Corporation.
East Hanover, New Jersey, USA. 06 Apr 04.
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AG. Basel, Switzerland. 06 Apr 04.

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20.  Summary  of  Clinical  Safety  in  treatment  of  Paget's  disease  of  the  bone.  Novartis  Pharma  AG.  Basel,
Switzerland. 06 Apr 04.
21. Toxicology Written Summary. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 31 Mar 04.
22. Nonclinical Overview. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 05 Apr 04.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Grupo Farmacoterapêutico: Bisfosfonato. Código ATC: M05BA08.

Mecanismo de ação
O ácido zoledrônico pertence à classe de bisfosfonatos contendo nitrogênio e atua especificamente nos ossos. É
um inibidor da reabsorção óssea mediada por osteoclastos.
A  ação  seletiva  dos  bisfosfonatos  no  osso  tem  como  base  sua  alta  afinidade  pelo  osso  mineralizado.  O  ácido
zoledrônico administrado intravenosamente é rapidamente distribuído no osso e, assim como outros bisfosfonatos,
se acumula preferencialmente nos locais de alta remodelação (turnover) óssea. O principal alvo molecular do ácido
zoledrônico no osteoclasto é a enzima farnesil pirofosfato sintase, porém isso não exclui outros mecanismos. A
duração relativamente longa da ação do ácido zoledrônico é atribuída a sua alta afinidade de ligação ao sítio ativo
da farnesil pirofosfato sintase (FPS) e sua forte afinidade de ligação ao mineral ósseo.

Propriedades farmacodinâmicas
Osteoporose
O tratamento com ácido zoledrônico reduz rapidamente a taxa de remodelação (turnover) óssea elevada da pós-
menopausa com redução máxima dos marcadores de reabsorção observada no sétimo dia, e dos marcadores de
formação óssea na décima segunda semana.
Após este período os marcadores ósseos se estabilizaram dentro da faixa da pré-menopausa. Não houve redução
progressiva dos marcadores de remodelação (turnover) óssea com doses anuais repetidas.
Em estudos de longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibiu a reabsorção óssea sem afetar de forma adversa
a  formação  óssea,  mineralização  ou  as  propriedades  mecânicas  do  osso.  Os  dados  histomorfométricos  de
experimentos  de  longo  prazo  em  ratos  e  macacos  demonstraram  a  resposta  típica  do  osso  a  um  agente
antirreabsortivo com uma redução dose-dependente na atividade osteoclástica e da frequência de ativação de novos
locais de remodelação nos ossos trabeculares e nos canais de Havers. A remodelação óssea contínua foi observada
nas amostras de ossos de todos os animais tratados com doses clinicamente relevantes de ácido zoledrônico. Não
houve evidência de defeito na mineralização, nenhum acúmulo aberrante de osteoide e nenhuma formação óssea
desorganizada nos animais tratados.

Propriedades farmacocinéticas
Aplicações únicas ou múltiplas em 5 e 15 minutos de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrônico em 64 pacientes com
câncer  com  metástase  nos  ossos  produziram  os  seguintes  dados  farmacocinéticos,  os  quais  se  acredita  serem
independentes da dose. Os dados farmacocinéticos em pacientes com osteoporose e doença de Paget do osso não
estão disponíveis.
Após o início da aplicação de ácido zoledrônico, as concentrações plasmáticas da substância ativa aumentaram
rapidamente, atingindo seu pico ao final do período de aplicação, seguido de um rápido declínio a < 10% do pico
após 4 horas e < 1% do pico após 24 horas, com um período subsequente prolongado de concentrações muito
baixas não excedendo 0,1% dos níveis de pico.
O  ácido  zoledrônico  administrado  intravenosamente  é  eliminado  por  meio  de  um  processo  trifásico:
desaparecimento rápido bifásico da circulação sistêmica com meias-vidas de t½alpha de 0,24 e t½beta de 1,87 horas,
seguido por uma longa fase de eliminação com uma meia-vida de eliminação terminal de t½gamma de 146 horas.
Não houve acúmulo de substância ativa no plasma após doses múltiplas administradas a cada 28 dias. As fases de
disposição iniciais (com os valores de t1/2 alfa e beta citados acima) representam presumivelmente uma rápida
absorção no osso e excreção pelos rins.
O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado de forma inalterada através dos rins. Durante as primeiras
24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na urina, enquanto o restante encontra-se principalmente
ligado ao tecido ósseo. A partir do tecido ósseo é liberado de volta de forma muito lenta para a circulação sistêmica
e é então eliminado através dos rins. A depuração (clearance) total do corpo é de 5,04 ± 2,5 L/h, independente da
dose,  e  de  forma  não  afetada  pelo  sexo,  idade,  raça  ou  peso  corpóreo.  A  variação  inter  e  intrapaciente  para  a
depuração (clearance) no plasma do ácido zoledrônico demonstrou ser de 36 e 34%, respectivamente. O aumento

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no tempo de aplicação de 5 para 15 minutos causou uma diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrônico
no final da aplicação, porém não teve efeito na área sob a concentração plasmática versus a curva de tempo.

Interações fármaco-fármaco
Nenhum estudo específico de interação medicamentosa foi conduzido com o ácido zoledrônico. Uma vez  que o
ácido  zoledrônico não  é  metabolizado  em humanos  e  descobriu-se  que  a  substância  possui  pouca  ou  nenhuma
capacidade agonista direta e/ou inibidora irreversível do metabolismo dependente das enzimas P450, é improvável
que o ácido zoledrônico reduza a depuração (clearance) metabólica de substâncias que são metabolizadas através
do sistema de enzimas do citocromo P450. O ácido zoledrônico não é altamente ligado às proteínas plasmáticas
(ligação  de  aproximadamente  23  a  40%)  e  a  ligação  é  independente  da  concentração.  Portanto,  as  interações
resultantes do deslocamento de fármacos com alta afinidade às proteínas são improváveis.

Populações especiais (vide “Posologia e modo de usar”)
- Insuficiência renal
O clearance (depuração) renal do ácido zoledrônico foi correlacionado ao clearance (depuração) de creatinina. O
clearance  (depuração)  renal  representando  75  ±  33%  da  depuração  (clearance)  de  creatinina  demonstrou  uma
média de 84 ± 29 mL/min (faixa de 22 a 143 mL/min) nos 64 pacientes estudados. Pequenos aumentos observados
na AUC(0-24h) de aproximadamente 30 a 40% em portadores de insuficiência renal leve a moderada, comparada a
um  paciente  com  função  renal  normal,  e  a  falta  de  acúmulo  do  fármaco  com  doses  múltiplas  independente  da
função renal sugeriram que os ajustes de doses do ácido zoledrônico na insuficiência renal leve (Clcr = 50 a 80
mL/min) e moderada (Clcr = 30 a 50 mL/min) não são necessários. O uso de ácido zoledrônico em pacientes com
clearance (depuração) de creatinina < 35 mL/min é contraindicado devido ao risco aumentado de falência renal
nesta  população  (vide  “Contraindicações”).  Nenhum  ajuste  de  dose  é  necessário  em  pacientes  com  clearance
(depuração) de creatinina ≥ 35 mL/min.

Dados de segurança pré-clínicos
- Estudos de toxicidade
Nos  estudos  de  administração  parenteral  em  bolus,  o  ácido  zoledrônico foi  bem  tolerado  quando  administrado
subcutaneamente em ratos e intravenosamente em cães em doses diárias de até 0,02 mg/kg durante 4 semanas. A
administração de 0,001 mg/kg/dia subcutaneamente em ratos e de 0,005 mg/kg intravenosamente uma vez a cada
2 a 3 dias em cães durante até 52 semanas, também foram bem toleradas.
O rim foi identificado como um órgão-alvo para a toxicidade em estudos parenterais com ácido zoledrônico. Em
estudos de aplicação intravenosa, foi observada a tolerância renal em ratos em doses de até 0,6 mg/kg e em cães
de até 0,5 mg/kg, mas os intervalos de dosagem foram diferentes.
O achado mais frequente nos estudos de dose repetida compreendeu aumento da camada esponjosa na metáfise de
ossos  longos  em  animais  em  crescimento  em  quase  todas  as  doses,  um  achado  que  reflete  a  atividade  de
antirreabsorção farmacológica do composto.

- Toxicidade reprodutiva
Estudos de teratogenicidade foram realizados em duas espécies, ambas com administração subcutânea do ácido
zoledrônico. Foi observada teratogenicidade em ratos com doses ≥ 0,2 mg/kg/dia (2,4 vezes, a exposição humana
antecipada, baseada na comparação AUC) manifestada por malformações externas, viscerais e esqueléticas. Foi
observada distocia em ratos com dose mais baixa (0,01 mg/kg/dia). Nenhum efeito teratogênico ou embriofetal foi
observado em coelhos, embora a toxicidade materna tenha sido observada em 0,1 mg/kg/dia. Reações adversas
maternais foram associadas com, e pode ter sido causado por hipocalcemia induzida por medicamento.

- Mutagenicidade
O ácido zoledrônico não foi mutagênico nos testes de mutagenicidade realizados in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade
Em  estudos  de  carcinogenicidade  oral  em  roedores,  o  ácido  zoledrônico  não  revelou  qualquer  potencial
carcinogênico.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Este medicamento é contraindicado para uso por:

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• Pacientes com hipocalcemia (vide “Advertências e precauções”);
• Pacientes com insuficiência renal grave com clearance de creatinina < 35 mL/min (vide “Advertências e
precauções”);
• Grávidas e lactantes (vide “Gravidez e lactação”);
• Pacientes com hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes do produto ou a
qualquer bisfosfonato.

Este medicamento pertence à categoria D de risco na gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por
mulheres  grávidas  sem  orientação  médica.  Informe  imediatamente  seu  médico  em  caso  de  suspeita  de
gravidez

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Gerais
A dose de 5 mg de ácido zoledrônico deve ser administrada em pelo menos 15 minutos.
Densis  (ácido  zoledrônico)  contém  o  mesmo  princípio  ativo  do  Zometa®  (ácido  zoledrônico),  usado  para
indicações  oncológicas,  e  um  paciente  que  está  sendo  tratado  com  Zometa®  não  deve  ser  tratado  com  Densis
(ácido zoledrônico).
Os pacientes devem estar adequadamente hidratados antes da administração de Densis (ácido zoledrônico). Isso é
especialmente importante para os pacientes idosos e que estejam recebendo terapia diurética.
Hipocalcemia pré-existente deve ser tratada por administração adequada de cálcio e vitamina D antes do início da
terapia  com  Densis  (ácido  zoledrônico)  (vide  “Contraindicações”).  Outros  distúrbios  de  metabolismo  mineral
também devem ser eficazmente tratados (por exemplo, reserva paratireoide diminuída, cirurgia de tireoide, cirurgia
de paratireoide, má absorção  intestinal de cálcio). Os médicos devem considerar o monitoramento clínico para
esses pacientes.

Insuficiência renal
O  uso  de  Densis  (ácido  zoledrônico)  em  pacientes  com  insuficiência  renal  grave  (clearance  -  depuração  -  de
creatinina < 35 mL/min) é contraindicado devido a um aumento do risco de falência renal nesta população.
Insuficiência renal foi observada após a administração de Densis (ácido zoledrônico) (vide “Reações adversas”),
especialmente  em  pacientes  com  insuficiência  renal  pré-existente  ou  outros  fatores  de  risco  incluindo  idade
avançada, o uso concomitante  de  medicamentos nefrotóxicos, terapia  diurética concomitante  (vide  “Interações
medicamentosas”), ou desidratação que ocorre após a administração de Densis (ácido zoledrônico). Insuficiência
renal foi observada em pacientes após uma única administração. A insuficiência renal com necessidade de diálise
ou resultando em morte ocorreu raramente em pacientes com insuficiência renal subjacente ou com qualquer dos
fatores de risco descritos abaixo.
As seguintes precauções devem ser consideradas para minimizar o risco de reações adversas renais:
• O clearance (depuração) de creatinina deve ser calculado (por exemplo, utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault)
antes de cada dose de Densis (ácido zoledrônico). Um aumento transitório de creatinina sérica pode ser maior em
pacientes com função renal comprometida subjacente. O monitoramento temporário da creatinina sérica deve ser
considerado em pacientes de risco;
•  Densis  (ácido  zoledrônico)  deve  ser  utilizado  com  cautela  quando  usado  concomitantemente  com  outros
medicamentos que podem impactar a função renal (vide “Interações medicamentosas”);
•  Pacientes,  especialmente  pacientes  idosos  e  aqueles  que  recebem  terapia  diurética,  devem  ser  hidratados
apropriadamente antes da administração de Densis (ácido zoledrônico);
• Uma única dose de Densis (ácido zoledrônico) não deve exceder 5 mg e a duração da aplicação não deve ser
menor do que 15 minutos (vide “Posologia e modo de usar”).

Suplemento de cálcio e vitamina D
• Tratamento e prevenção de Osteoporose:
A ingestão adequada de suplemento de cálcio e vitamina D é importante em homens e mulheres com osteoporose
ou em pacientes com osteopenia tratados para prevenção de osteoporose na pós-menopausa se a ingestão na dieta
for inadequada.

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• Prevenção de Fraturas Clínicas após Fratura de Quadril:
É recomendada a ingestão de suplemento de cálcio e vitamina D para pacientes tratados na prevenção de fraturas
clínicas após fratura de quadril.

• Tratamento de doença de Paget do osso:
O remodelamento ósseo elevado é uma característica da doença de Paget do osso. Devido ao rápido início do efeito
do  ácido  zoledrônico  no  remodelamento  ósseo,  hipocalcemia  transitória,  algumas  vezes  sintomática,  pode  se
desenvolver com pico máximo geralmente dez dias após a aplicação de Densis (ácido zoledrônico) (vide “Reações
adversas”). A ingestão adequada de vitamina D é recomendada em associação com a administração de  Densis
(ácido zoledrônico). Adicionalmente, é altamente recomendado que os pacientes com doença de Paget recebam
suplementação adequada de cálcio correspondente a pelo menos 500 mg de cálcio elementar, duas vezes ao dia,
durante pelo menos 10 dias após administração de Densis (ácido zoledrônico). Os pacientes devem ser informados
sobre os sintomas de hipocalcemia. Os médicos devem considerar o monitoramento clínico para pacientes de risco.

Dor musculoesquelética
Não frequentemente houve relato de dor muscular e/ou dor nas articulações e nos ossos grave e ocasionalmente
incapacitante em pacientes tomando bisfosfonatos, incluindo Densis (ácido zoledrônico).

Osteonecrose de Mandíbula
A  osteonecrose  de  mandíbula  foi  relatada  predominantemente  em  pacientes  com  câncer  tratados  com
bisfosfonatos, incluindo o ácido zoledrônico. Muitos desses pacientes também estavam recebendo quimioterápicos
e  corticosteroides.  A  maioria  dos  casos  relatados  foi  associada  com  procedimentos  dentários  como  extração
dentária. Muitos apresentavam sinais de infecção local, incluindo osteomielite. Um exame dentário associado com
uma odontologia preventiva apropriada deve ser considerado antes do tratamento com bisfosfonatos em pacientes
com  fatores  de  risco  concomitantes  (por  exemplo,  câncer,  quimioterapia,  medicamentos  antiangiogênicos,
corticosteroides, higiene bucal precária). Durante o tratamento com Densis (ácido zoledrônico) é prudente manter
uma boa higiene oral, submetidos à avaliações dentárias de rotina, e comunicar imediatamente quaisquer sintomas
orais. Durante o tratamento, estes pacientes, se possível, devem evitar procedimentos dentários invasivos. Para
pacientes que desenvolveram osteonecrose de mandíbula durante a terapia com bisfosfonatos, a cirurgia dentária
pode  exacerbar  esta  condição.  Para  pacientes  que  necessitam  de  procedimentos  dentários,  não  existem  dados
disponíveis que demonstrem se a descontinuação do tratamento com bisfosfonato reduz o risco de osteonecrose
de mandíbula. A avaliação clínica do médico que está tratando o paciente deve seguir o plano de conduta de cada
paciente baseado na avaliação do risco/benefício individual.

Osteonecrose de outros ossos
Casos de osteonecrose de outros ossos (incluindo fêmur, quadril, joelho e úmero) também foram relatados; no
entanto, causalidade não foi determinada na população tratada com Densis (ácido zoledrônico).

Fraturas atípicas do fêmur
Fraturas  femurais  atípicas  subtrocantéricas  e  diafisárias  tem  sido  relatadas  em  associação  com  a  terapia  com
bisfosfonatos, principalmente em pacientes recebendo tratamento a longo prazo para a osteoporose. Estas fraturas
transversais ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer região femoral, logo abaixo do trocanter menor, ou um
pouco acima do alargamento supracondiliano. Estas fraturas ocorrem após trauma mínimo, ou mesmo sem trauma.
Alguns pacientes apresentaram dor na coxa ou na virilha semanas ou meses antes de apresentar uma fratura femoral
completa. As fraturas do fêmur são frequentemente bilaterais, portanto, o fêmur contralateral deve ser examinado
em pacientes que estão recebendo tratamento com bisfosfonatos, que sofreram uma fratura do eixo femoral. Má
cicatrização  dessas  fraturas  também  foi  relatada.  A  descontinuação  do  tratamento  com  bisfosfonatos  deve  ser
avaliada levando em consideração o risco benefício em pacientes com suspeita de ter uma fratura de fêmur atípica.
Não foi estabelecida relação de causalidade, como essas fraturas também ocorrem em pacientes com osteoporose
que não foram tratados com bisfosfonatos.

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Durante tratamento com bisfosfonatos, incluindo Densis (ácido zoledrônico), os pacientes devem ser aconselhados
a relatar qualquer dor na coxa, no quadril ou na virilha e qualquer paciente com tais sintomas deve ser avaliado
para uma possível fratura do fêmur.

Gravidez e lactação
- Mulheres em idade fértil
Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a gravidez durante o uso de Densis (ácido zoledrônico).
Há  um  risco  teórico  de  dano  fetal  (por  exemplo,  anormalidades  esqueléticas  e  outras)  se  a  mulher  engravidar
durante o tratamento com bisfosfonatos. O impacto de variáveis como o tempo entre a cessação do tratamento com
bisfosfonatos e a concepção, o tipo de bisfosfonato utilizado, e a via de administração sobre esse risco, não foram
estabelecidos (vide “Gravidez”, “Contraindicações” e “Dados de segurança pré-clínicos”).

- Gravidez
Densis  (ácido  zoledrônico)  é  contraindicado  durante  a  gravidez  (vide  “Contraindicações”).  Não  existem  dados
sobre  o  uso  de  ácido  zoledrônico  em  mulheres  grávidas.  Estudos  em  ratos  demonstraram  efeitos  toxicológicos
reprodutivos (vide “Dados de segurança pré-clínicos”). O risco potencial em humanos é desconhecido.

- Lactação
Densis (ácido zoledrônico) é contraindicado em mulheres que estão amamentando (vide “Contraindicações”).

- Infertilidade
A fertilidade foi diminuída em ratos com doses por via subcutânea de 0,1 mg/kg/dia de ácido zoledrônico. Não
existem dados disponíveis em humanos.
Efeito na habilidade de dirigir e operar máquinas
Não existem dados que sugiram que o Densis (ácido zoledrônico) afete a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Não  foram  conduzidos  estudos  específicos  de  interação  medicamentosa  com  o  ácido  zoledrônico.  O  ácido
zoledrônico não é metabolizado sistemicamente e não interfere com as enzimas do citocromo P450 humano in
vitro  (vide  “Propriedades  farmacocinéticas”).  O  ácido  zoledrônico  não  possui  alta  afinidade  às  proteínas
plasmáticas (ligação de aproximadamente 23 a 40%) e, portanto, é improvável que ocorram interações resultantes
de deslocamento de fármacos de alta afinidade às proteínas. O ácido zoledrônico é eliminado por excreção renal.

Fármacos que podem Impactar a Função Renal
Recomenda-se cautela na administração conjunta de Densis (ácido zoledrônico) com medicamentos que podem
ter impacto significativo sobre a função renal (por exemplo, aminoglicosídeos ou diuréticos que podem causar
desidratação).

Fármacos Excretados Principalmente pelos Rins
Em pacientes com insuficiência renal, o uso concomitante de medicamentos que são excretados preferencialmente
pelos rins, podem aumentar a exposição sistêmica a estes medicamentos.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).
O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Precauções especiais para o armazenamento
Depois de aberto, a solução é química e fisicamente estável por até 24 horas entre 2 a 8 °C.
Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Caso não seja usado imediatamente,
o  tempo  e  as  condições  em  que  este  frasco  permanecer  armazenado  são  de  responsabilidade  do  usuário  e
normalmente não deve exceder 24 horas a uma temperatura de 2 a 8 °C.

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Após aberto válido por 24 horas se mantido entre 2 a 8°C.

Antes de reutilizá-la, a solução deve estar à temperatura ambiente.

Aspecto: O ácido zoledrônico é uma solução límpida, incolor, isenta de partículas estranhas.

As  condições  informadas  para  o  armazenamento  das  soluções  reconstituídas  e  diluídas  garantem  somente  os
aspectos físico-químicos das preparações.
Do ponto de vista microbiológico elas devem ser utilizadas imediatamente e só poderão ser armazenadas conforme
condições descritas, se forem manipuladas com técnicas assépticas controladas e validadas.
A garantia das condições assépticas é de inteira responsabilidade do profissional de saúde/instituição.

Antes  de  usar,  observe  o  aspecto  do  medicamento.  Caso  ele  esteja  no  prazo  de  validade  e  você  observe
alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Método de administração
Densis (ácido zoledrônico) (5 mg em 100 mL solução pronta para aplicação) é administrada intravenosamente por
meio de uma via (equipo) com respiro, a uma velocidade constante. O tempo de aplicação não deve ser menor que
15 minutos.

Instruções de uso e manuseio
Densis  (ácido  zoledrônico)  não  deve  ser  misturado  ou  administrado  intravenosamente  com  qualquer  outra
medicação  e  deve  ser  administrado  através  de  uma  linha  de  perfusão  independente,  a  uma  taxa  de  infusão
constante. Se refrigerado, permita que a solução refrigerada atinja temperatura ambiente antes da administração.
Técnicas assépticas devem ser seguidas durante o preparo da aplicação.
Apenas para uso único. Qualquer quantidade não utilizada deve ser descartada. Somente a solução límpida, livre
de partículas e sem alteração de cor deve ser utilizada.

Incompatibilidades
Densis (ácido zoledrônico), solução para aplicação intravenosa, não deve entrar em contato com qualquer solução
contendo cálcio ou outro cátion bivalente.
Densis  (ácido  zoledrônico)  é  compatível  com  materiais  típicos  de  linha  de  infusão,  como  policloreto  de  vinila
(PVC), poliuretano (PUR) e polietileno (PE).

Posologia
- Geral
A  incidência  dos  sintomas  pós-dose  que  ocorreram  em  até  3  dias  após  a  administração  de  Densis  (ácido
zoledrônico), pode ser reduzida com a administração de paracetamol ou ibuprofeno logo após a administração de
Densis (ácido zoledrônico).
Os pacientes devem estar adequadamente hidratados antes da administração de Densis (ácido zoledrônico). Isso é
especialmente importante para idosos e pacientes recebendo terapia diurética (vide “Advertências e precauções”).

- Tratamento da Osteoporose na Pós-Menopausa
Para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa a dose recomendada é uma única aplicação intravenosa de 5
mg de Densis (ácido zoledrônico) administrada uma vez ao ano.
A  ingestão  adequada  de  suplemento  de  cálcio  e  vitamina  D  é  importante  em  mulheres  com  osteoporose  se  a
ingestão dietética for inapropriada (vide “Advertências e precauções”).

- Prevenção de Fraturas Clínicas após Fratura de Quadril

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Para prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril por trauma de baixo impacto, a dose recomendada é
uma aplicação única intravenosa de 5 mg de Densis (ácido zoledrônico) administrado uma vez por ano.
Nos pacientes com fratura recente de quadril por trauma de baixo impacto, recomenda-se que o médico assegure
concentrações séricas apropriadas de vitamina D antes da primeira aplicação de Densis (ácido zoledrônico) caso
uma dose de ataque de 50.000 a 125.000 UI de vitamina D por via oral ou intramuscular antes da primeira aplicação
não esteja disponível.
Ingestão de suplemento de cálcio e vitamina D é recomendada a pacientes tratados na prevenção de fraturas clínicas
após fratura de quadril por trauma de baixo impacto (vide “Advertências e precauções”).

- Tratamento de homens com osteoporose para aumentar a densidade mineral óssea
Para o tratamento de osteoporose em homens, a dose recomendada é uma única aplicação intravenosa de 5 mg de
Densis (ácido zoledrônico) administrada uma vez ao ano.
A ingestão adequada de suplemento de cálcio e vitamina D é importante em homens com osteoporose se a ingestão
dietética for inapropriada (vide “Advertências e precauções”).

- Tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides
Para  o  tratamento  e  prevenção  de  osteoporose  induzida por  glicocorticoides,  a  dose  recomendada  é  uma  única
aplicação intravenosa de 5 mg de Densis (ácido zoledrônico) administrada uma vez ao ano.
A ingestão adequada de suplemento de cálcio e vitamina D é importante em pacientes com osteoporose induzida
por glicocorticoide se a ingestão dietética for inapropriada (vide “Advertências e precauções”).

- Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa
Para  a  prevenção de  osteoporose  em  mulheres  com  osteopenia  na  pós-menopausa,  a  dose  recomendada  é  uma
única aplicação intravenosa de 5 mg de Densis (ácido zoledrônico). Uma avaliação anual do risco de fratura da
paciente e a resposta clínica ao tratamento deverão guiar a decisão de quando o retratamento deverá ocorrer.
Para a prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa é importante que as pacientes
recebam  adequadamente  suplementos  de  cálcio  e  vitamina  D  se  a  ingestão  pela  dieta  for  inadequada  (vide
“Advertências e precauções”).

- Tratamento da doença de Paget do osso
Para o tratamento da doença de Paget,  Densis (ácido zoledrônico) deve ser prescrito somente por médicos com
experiência no tratamento da doença. A dose recomendada é uma única aplicação intravenosa de 5 mg de Densis
(ácido zoledrônico).
Retratamento da doença de Paget do osso: Após o tratamento inicial com Densis (ácido zoledrônico) na doença de
Paget do osso, foi observado um período de 7,7 anos de remissão em pacientes responsivos (vide “Propriedades
farmacodinâmicas”).      Como  a  doença  de  Paget  do  osso  é  uma  doença  ao  longo  da  vida,  o  retratamento
provavelmente será necessário. O retratamento da doença de Paget do osso consiste em uma dose adicional de
infusão intravenosa de 5 mg de  Densis (ácido zoledrônico) após um intervalo de 12 meses ou mais a partir do
tratamento inicial. A avaliação periódica dos níveis de fosfatase alcalina sérica do paciente, por exemplo, a cada 6
a 12 meses, e as respostas clínicas ao tratamento devem orientar a decisão de quando o retratamento deve ocorrer
individualmente. Na ausência de piora dos sintomas clínicos (por exemplo, dor óssea ou sintomas de compressão)
e/ou varredura óssea consistente à recaída da doença de Paget do osso, uma segunda infusão intravenosa de Densis
(ácido zoledrônico) não deve ser administrada antes de 12 meses após o tratamento inicial (vide “ Resultados de
eficácia”).
Em pacientes com doença de Paget do osso, a ingestão adequada de vitamina D é recomendada em associação
com a administração de Densis (ácido zoledrônico). Adicionalmente, é altamente recomendável a suplementação
adequada de cálcio, correspondente a pelo menos 500 mg de cálcio elementar, duas vezes ao dia, garantidos em
pacientes com doença de Paget, pelo menos durante os 10 dias após a administração de Densis (ácido zoledrônico)
(vide “Advertências e precauções”).

Populações especiais
- Pacientes com insuficiência renal
O  uso  de  Densis  (ácido  zoledrônico)  em  pacientes  com  clearance  (depuração)  de  creatinina  <  35  mL/min  é
contraindicado (vide “Contraindicações” e “Advertências e precauções”).
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com clearance (depuração) de creatinina ≥ 35 mL/min.

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- Pacientes com insuficiência hepática
Nenhum ajuste de dose é necessário (vide “Propriedades farmacocinéticas”).

- Pacientes geriátricos (65 anos ou mais)
Nenhum ajuste de dose é necessário uma vez que a biodisponibilidade, distribuição e eliminação foram similares
em pacientes idosos e mais jovens.

- Pacientes pediátricos
O uso de Densis (ácido zoledrônico) não é recomendado em crianças e adolescentes com idade abaixo de 18 anos,
devido à falta de dados de segurança e eficácia neste grupo.

Duração do tratamento
A duração ideal de utilização do Densis (ácido zoledrônico) não foi determinada para o uso em longo prazo. Todos
os pacientes que estão em tratamento com Densis (ácido zoledrônico) devem ser reavaliados periodicamente para
uma ótima resposta de terapia e, se necessário, continuar o tratamento por um período mais longo, com base em
sua resposta ao tratamento, risco de fraturas e comorbidades.
Em pacientes com baixo risco de fratura deve ser considerada a descontinuação do tratamento com Densis (ácido
zoledrônico) após 3 anos do início, enquanto que os  doentes de alto risco deve ser considerada continuação da
terapia regular. Pacientes que interromperam a terapia devem ter o risco de fraturas reavaliado periodicamente a
cada 2 a 3 anos e reiniciar o tratamento, se necessário.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Resumo do perfil de segurança
As  reações  adversas  apresentadas  nesta  seção  foram  obtidas  de  diferentes  estudos  no  programa  clínico  (vide
“Resultados de eficácia”).
O ácido zoledrônico foi estudado em:
·  Osteoporose  na  pós-menopausa  -  em  um  estudo  (HORIZON-PFT)  de  fratura  pivotal,  multinacional,
randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, incluindo 7.736 mulheres e um estudo de extensão incluindo 2.456
mulheres;
• Doença de Paget - em dois estudos duplo-cegos, randomizados de segurança e eficácia envolvendo 357 pacientes;
• Prevenção de fraturas clínicas em pacientes que sofreram uma fratura recente de quadril por trauma de baixo
impacto foi demonstrada em um estudo de desfecho (HORIZON-RFT) multinacional, randomizado, duplo cego,
placebo-controlado com 2.127 homens e mulheres;
•  Tratamento  e  prevenção  de  osteoporose  induzida  por  glicocorticoides  -  em  um  estudo  randomizado,
multicêntrico, duplo-cego, estratificado, ativo-controlado com 833 homens e mulheres;
• Homens com osteoporose ou significativa osteoporose secundária decorrente de hipogonadismo em um estudo
randomizado, multicêntrico, duplo-cego, ativo-controlado com 302 homens;
• Prevenção da perda óssea em mulheres na pós-menopausa portadoras de osteopenia em um estudo de dois anos,
randomizado, multicêntrico, duplo-cego, placebo controlado com 581 mulheres na pós-menopausa.

Tratamento da osteoporose pós-menopausa, osteoporose em homens, prevenção de fraturas clínicas após
fratura  de  quadril  por  trauma  de  baixo  impacto,  tratamento  e  prevenção  de  osteoporose  induzida  por
glicocorticoides e doença de Paget do osso.
Nos estudos que embasaram as indicações de tratamento de osteoporose em homens e mulheres na pós-menopausa,
prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril por trauma de baixo impacto, tratamento e prevenção de
osteoporose  induzida  por  glicocorticoides  e  de  tratamento  da  doença  de  Paget  do  osso,  não  houve  diferenças
significativas na incidência geral de reações adversas graves comparadas ao placebo ou comparador e a maioria
das  reações  adversas  foi  leve  a  moderada.  O  ácido  zoledrônico  foi  administrado  uma  vez  ao  ano  em  todos  os
estudos supracitados.
Consistente com a administração intravenosa de bisfosfonatos, ácido zoledrônico foi mais comumente associado
com  os  seguintes  sintomas  pós-dose  (frequência  derivada  de  estudos  no  tratamento  de  osteoporose  na  pós-
menopausa): febre (18,1%), mialgia (9,4%), sintomas similares aos da gripe (7,8%), artralgia (6,8%) e cefaleia
(6,5%). A maioria deles ocorre em até os 3 primeiros dias após a administração de ácido zoledrônico. A maioria

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desses  sintomas  foi  leve  a  moderado  em  sua  natureza  e  regrediram  em  até  3  dias  após  o  início  da  reação.  A
incidência desses sintomas diminuiu acentuadamente nas doses anuais subsequentes de ácido zoledrônico.
A incidência dos sintomas pós-dose que ocorreu em até 3 dias após a administração de ácido zoledrônico pode ser
reduzida em aproximadamente 50% com a administração de paracetamol ou ibuprofeno logo após a administração
de ácido zoledrônico, se necessário.

Resumo tabulado das reações adversas dos estudos clínicos
As reações adversas dos estudos clínicos (Tabela 8) estão listadas de acordo com as classes de sistema de órgão
no  MedDRA.  Estas  são  reações  adversas  suspeitas  (avaliação  do  investigador)  de  estarem  associadas  ao  ácido
zoledrônico  nos  estudos  combinados  que  embasam  as  indicações:  tratamento  da  osteoporose  em  homens  e
mulheres na pós-menopausa, prevenção de fraturas clínicas após fraturas de quadril por trauma de baixo impacto,
tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides e doença de Paget do osso. Dentro de cada
classe de sistema de órgãos, as reações adversas a medicamentos são classificadas por frequência, com as reações
mais frequentes primeiro. Adicionalmente, a frequência correspondente usando a seguinte convenção (CIOMS III)
é  também  fornecida  para  cada  reação  adversa;  muito  comum  (≥  1/10),  comum (≥ 1/100,  <  1/10),  incomum  (≥
1/1.000, < 1/100), rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 8 - Reações adversas suspeitas (avaliação do investigador) de estarem associadas ao tratamento com
ácido zoledrônico em estudos clínicos

Infecções e infestações
Incomum:

Gripe, nasofaringite

Distúrbios do sistema linfático e sangue
Incomum:

Anemia

Distúrbios nutricionais e metabólicos
Incomum:

Diminuição de apetite*

Distúrbios psiquiátricos
Incomum:

Insônia

Distúrbios do sistema nervoso
Comum:

Cefaleia, tontura

Incomum:

Letargia*, parestesia, sonolência, tremor, síncope

Distúrbios oculares
Incomum:

Conjuntivite, dor no olho

Raro:

Uveíte*, episclerite, irite

Distúrbios do labirinto e ouvido
Incomum:

Vertigem

Distúrbios vasculares
Incomum:

Hipertensão, rubor

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Incomum:

Tosse, dispneia*

Distúrbios gastrintestinais
Comum:

Náusea, vômito, diarreia

Incomum:

Dispepsia*, dor no abdômen superior, dor
abdominal*, doença de refluxo gastroesofágico,
constipação, boca seca, esofagite*

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Incomum:

Erupção cutânea, hiperidrose*, prurido, eritema

Distúrbios musculoesqueléticos e tecido conjuntivo

Comum:

Mialgia*, artralgia*, dor óssea, dor nas costas, dor
nas extremidades

Incomum:

Dor no pescoço, rigidez musculoesquelética*,
inchaço articular*, espasmos musculares, dor
musculoesquelética

peito*,

dor

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musculoesquelética, rigidez articular*, artrite,
fraqueza muscular.

Distúrbios renais e urinários

Incomum:

Aumento da creatinina sérica, polaquiúria,
proteinúria

Distúrbios gerais e condições no local de administração
Muito comum:

Pirexia

Comum:

Doenças similares à gripe, calafrios, fadiga*,
astenia, dor*, mal-estar

Incomum:

Edema periférico, sede*, reação de fase aguda*,
dor não cardíaca no peito

* Reações adversas relatadas mais frequentemente em estudos individuais são: Muito comum: mialgia, artralgia,
fadiga, dor. Comum: letargia, dispneia, dispepsia, esofagite, dor abdominal, hiperidrose, rigidez
musculoesquelética (músculo), inchaço articular, dor musculoesquelética no peito, rigidez articular, diminuição
de apetite, sede, reações de fase aguda. Incomum: uveíte.

Tabela 9 - Reações adversas adicionais que foram relatadas nos estudos individuais, mas com uma menor
frequência no grupo ácido zoledrônico, em comparação à do grupo placebo:

Distúrbios cardíacos:

Fibrilação atrial*, palpitações

Distúrbios oculares:

Hiperemia ocular

Distúrbios gastrintestinais:

Gastrite, dor de dente

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação: Reação no local da infusão
Laboratoriais:

Proteína C-reativa aumentada

Distúrbios nutricionais e metabólicos:

Hipocalcemia

Distúrbios do sistema nervoso:

Disgeusia

(*) vide abaixo item “Descrição de reações adversas selecionadas - Fibrilação atrial.

Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa
O perfil geral de segurança e tolerabilidade de ácido zoledrônico na prevenção de osteoporose em mulheres com
osteopenia na pós-menopausa foi comparável ao perfil de reações adversas relatado no estudo de tratamento da
osteoporose na pós-menopausa com ácido zoledrônico. No entanto, houve maior incidência de sintomas pós-dose
em  pacientes  osteopênicos  tratados  com  ácido  zoledrônico que  ocorreram  em  até 3  dias após  a  aplicação: dor,
febre,  calafrios,  mialgia,  náuseas,  cefaleia,  fadiga,  tontura  e  artralgia.  A  maioria  destes  sintomas  foi  leve  a
moderado  e  resolvidos  em  3  dias  após  o  início  da  reação.  A  incidência  destes  sintomas  diminuiu  na  dose
subsequente de ácido zoledrônico. Reações adversas suspeitas de estarem associadas (avaliação do investigador)
com  o  tratamento  com  ácido  zoledrônico  na  prevenção  de  osteoporose  em  mulheres  com  osteopenia  na  pós-
menopausa, que ocorreram mais de  uma vez e que, ou não estão incluídas na Tabela 8 ou foram relatadas com
maior frequência nos estudos de prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa, estão
resumidas  na  Tabela  10  utilizando  a  seguinte  convenção:  muito  comum  (≥  1/10),  comum  (≥  1/100,  <  1/10),
incomum (≥ 1/1.000, < 1/100).

Tabela  10  -  Reações  adversas  suspeitas  (avaliação  do  investigador)  de  estarem  associadas  ao tratamento
com ácido zoledrônico na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa. As
reações adversas listadas estão ou em adição ou relatadas com maior frequência que aquelas da Tabela 8

Distúrbios nutricionais e metabólicos
Comum:

Diminuição de apetite

Distúrbios psiquiátricos
Incomum:

Ansiedade

Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum:

Cefaleia

Comum:

Tremor, letargia

Incomum:

Hipoestesia, disgeusia

Distúrbios oculares

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Página 23

Comum:

Conjuntivite, dor ocular, irite

Incomum:

Turvação visual

Distúrbios gastrintestinais
Muito comum:

Náusea

Comum:

Dor abdominal, dor no abdômen superior, constipação

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Comum:

Sudorese noturna

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Muito comum:

Mialgia

Comum:

Dor

musculoesquelética,

espasmos

musculares,

dor

musculoesquelética no peito, dor na mandíbula, dor no pescoço

Incomum:

Dor no flanco

Distúrbios gerais e condições no local de administração
Muito comum:

Dor, calafrios

Comum:

Edema periférico, reações relacionadas à infusão, dor no peito
não cardíaca

Descrição das reações adversas selecionadas
- Insuficiência renal
O tratamento com bisfosfonatos intravenosos, incluindo o ácido zoledrônico, foi associado com insuficiência renal
manifestada como uma deterioração da função renal (isto é, creatinina sérica aumentada) e em casos raros, falência
renal  aguda.  A  insuficiência  renal  foi observada  após  a  administração  do  ácido  zoledrônico,  especialmente  em
pacientes com falência renal pré-existente ou fatores de risco adicionais (por exemplo, pacientes idosos, pacientes
oncológicos  sob  quimioterapia,  medicamentos  nefrotóxicos  concomitantes,  terapia  diurética  concomitante,
desidratação grave, com a maioria deles recebendo uma dose de 4 mg a cada 3 a 4 semanas), mas também foi
observado em pacientes após uma única administração.
No  estudo  principal  HORIZON-PFT,  a  alteração  na  depuração  (clearance)  de  creatinina  (avaliada  anualmente
antes da administração), e a incidência de insuficiência e dano renal foi comparável em ambos os grupos tratados
com ácido zoledrônico ou placebo por 3 anos. Houve um aumento transitório na creatinina sérica observado em
até 10 dias após a aplicação em 1,8% dos pacientes tratados com ácido zoledrônico versus 0,8% dos pacientes
tratados com placebo.
No estudo de extensão HORIZON-PFT de 3 anos, 2,9% dos pacientes que continuaram a receber ácido zoledrônico
(ou seja, 6 anos de exposição total de ácido zoledrônico) vs 0,65% dos pacientes que descontinuaram (ou seja, 3
anos de ácido zoledrônico no estudo principal, em seguida, 3 anos de placebo no estudo de extensão) apresentaram
aumentos transitórios na creatinina sérica. No entanto, a alteração média a partir do basal de creatinina sérica ao
longo do tempo foi < 0,5 mmol/L para ambos os grupos de tratamento no final do estudo (isto é, +0,4 e  -0,26
mmol/L para ambos os tratamentos, respectivamente).
Nos estudos que embasaram as indicações de prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em homens e
mulheres,  tratamento  de  homens  com  osteoporose,  tratamento  e  prevenção  de  osteoporose  induzida  por
glicocorticoides, a variação da depuração (clearance) de creatinina (avaliada anualmente antes de cada aplicação),
e a incidência de insuficiência e comprometimento renal foi comparável em ambos os grupos tratados com ácido
zoledrônico e placebo ou grupos de tratamento comparador.
No estudo de prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa, a variação da depuração
(clearance)  de  creatinina  (avaliada  anualmente  antes  de  cada  aplicação  e  um  mês  após  a  primeira  dose)  e  a
incidência de insuficiência e dano renal foi comparável nos grupos ácido zoledrônico e placebo.

- Hipocalcemia
No estudo HORIZON-PFT, aproximadamente 0,2% dos pacientes apresentaram notável diminuição dos níveis de
cálcio  sérico  a  valores  menores  que  1,87  mmol/L  após  a  administração  de  ácido  zoledrônico.  Nenhum  caso
sintomático de hipocalcemia foi observado.
No estudo de extensão HORIZON-PFT, 0,4% dos pacientes que receberam placebo durante o estudo principal, e
ácido  zoledrônico  durante  o  estudo  de  extensão,  confirmaram  eventos  de  hipocalcemia  (vide  “Resultados  de
eficácia”).  Não houve  eventos  de  hipocalcemia  confirmados  nos  outros  grupos de  tratamento.  Todos os  casos
foram assintomáticos, nenhum tratamento ou intervenção foi necessário.

Densis_Sol Inj_VPS_V1

Página 24

No estudo HORIZON-RFT, estudos sobre o tratamento de homens com osteoporose e tratamento e prevenção de
osteoporose induzida por glicocorticoides, não houve pacientes que necessitassem de tratamento de emergência
com níveis de cálcio sérico abaixo de 1,87 mmol/L.
No estudo de prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa, houve uma paciente com
cálcio sérico abaixo de 1,87 mmol/L que necessitou de tratamento de emergência. Nos estudos de doença de Paget,
foi observada hipocalcemia sintomática em aproximadamente 1% dos pacientes, todos os casos foram resolvidos.

- Reações locais
No estudo HORIZON-PFT, reações no local de aplicação tais como vermelhidão, inchaço e/ou dor foram relatados
(0,7%) após a administração de ácido zoledrônico.
No  estudo  HORIZON-RFT,  a  incidência  deste  evento  foi  comparável  em  ambos  os  grupos  de  tratamento  com
ácido zoledrônico e placebo.
No  estudo  de  tratamento  da  osteoporose  em  homens,  a  incidência  destes  eventos  foi  de  2,6%  no  grupo  em
tratamento com o ácido zoledrônico e de 1,4% no grupo em tratamento com o alendronato.
No estudo de tratamento e prevenção da osteoporose induzida por glicocorticoides, não foram relatadas reações
locais. No estudo de prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa, a incidência destes
eventos foi de 1,1% no grupo em tratamento com ácido zoledrônico comparado com 2,0% no grupo em tratamento
com placebo.

- Osteonecrose da mandíbula
Casos  de  osteonecrose  (principalmente  de  mandíbula)  foram  relatados  predominantemente  em  pacientes  com
câncer  tratados  com  bisfosfonatos,  incluindo  o  ácido  zoledrônico  (incomum).  Muitos  desses  pacientes
apresentavam sinais de infecção local incluindo osteomielite, e a maioria dos relatos se referiam a pacientes com
câncer após a extração de dentes ou outras cirurgias dentárias. A osteonecrose de mandíbula possui muitos fatores
de  risco  bem  documentados  incluindo  um  diagnóstico  de  câncer,  terapias  concomitantes  (por  exemplo,
quimioterapia, medicamentos antiangiogênicos, radioterapia e corticosteroides) e condições de comorbidade (por
exemplo, anemia, coagulopatias, infecção, doença dentária pré-existente). Embora uma relação de causalidade não
tenha sido determinada, é prudente evitar cirurgias dentárias uma vez que a recuperação pode ser prolongada (vide
“Advertências e precauções”).
No  estudo  principal  HORIZON-PFT,  em  7.736  pacientes  com  intenção  de  tratar  (ITT),  a  osteonecrose  de
mandíbula foi  relatada  em  um  paciente  tratado  com  ácido  zoledrônico  e  em  um  paciente  tratado  com  placebo.
Ambos os casos foram resolvidos.
No estudo de extensão HORIZON-PFT com 2.456 pacientes ITT, houve dois casos confirmados de osteonecrose
de mandíbula, um no grupo de pacientes recebendo ácido zoledrônico durante o estudo principal e o estudo de
extensão (ou seja, 6 anos exposição total ao ácido zoledrônico) e um no grupo dos pacientes recebendo placebo no
estudo principal e ácido zoledrônico no estudo de extensão (isto é, 3 anos de exposição ao ácido zoledrônico).
Ambos os pacientes apresentavam um histórico de má higiene dental e ambos tiveram uma recuperação completa.
No estudo HORIZON-RFT sobre o tratamento da osteoporose em homens, tratamento e prevenção da osteoporose
induzida por glicocorticoides e prevenção de osteoporose na pós-menopausa, não houve casos de osteonecrose de
mandíbula.

- Fibrilação atrial
Em um estudo de 3 anos em mulheres com osteoporose na pós-menopausa (HORIZON-PFT) a incidência geral
de todas as reações adversas de fibrilação atrial foi de 2,5% (96 de 3.862) no grupo com ácido zoledrônico vs.
1,9% (75 de 3.852) no grupo placebo. A taxa de reações adversas graves de fibrilação atrial foi de 1,3% (51 de
3.862)  em  pacientes  recebendo  ácido  zoledrônico  em  comparação  com  0,6%  (22  de  3.852)  em  pacientes  que
receberam  placebo.  O  mecanismo  por  trás  do  aumento  da  incidência  de  fibrilação  atrial  é  desconhecido.  O
desequilíbrio observado neste estudo não foi observado em outros estudos clínicos com ácido zoledrônico.
No estudo de extensão HORIZON-PFT, a incidência de reações adversas de fibrilação atrial foi de 3,4% (21 de
613) no grupo de pacientes que receberam o ácido zoledrônico no estudo principal e no estudo de extensão (ou
seja,  6  anos  de  exposição  total  ao  ácido  zoledrônico)  vs  2,1%  (13  de  616)  em  pacientes  que  receberam  ácido
zoledrônico no estudo principal (isto é, 3 anos de exposição) e placebo no estudo de extensão. A taxa de reações
adversas de fibrilação atrial grave foi de 2% (12 de 613) em pacientes que receberam 6 anos de ácido zoledrônico
comparado com 1,1% (7 em 616) em pacientes que receberam 3 anos de ácido zoledrônico seguido por 3 anos de
placebo. Estes desequilíbrios não foram estatisticamente significativos.

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Página 25

Reações adversas de relatos espontâneos pós-comercialização
As  seguintes  reações  adversas  foram  derivadas  da  experiência  pós-comercialização  com  ácido  zoledrônico  via
relatos  de  casos  espontâneos  e  casos  da  literatura.  Como  essas  reações  são  relatadas  voluntariamente  por  uma
população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança a frequência, a qual é portanto, classificada
como desconhecida. As reações adversas estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos MedDRA.
Dentro  de  cada  classe  de  sistema  de  órgãos,  as  reações  adversas  ao  medicamento  são  apresentadas  por  ordem
decrescente de gravidade.

Tabela 11 – Reações adversas de relatos espontâneos e literatura (frequência desconhecida)

Distúrbios oculares:

Esclerite, paroftalmia

Distúrbios do sistema imunológico:

Reações de hipersensitividade incluindo reação anafilática,
choque anafilático, angioedema, broncoespasmo, urticária

Distúrbios nutricionais e metabólicos:

Desidratação secundária a sintomas pós-dose, tais como
pirexia, vômitos e diarreia; hipotensão em pacientes com
fatores de risco subjacentes, hipofosfatemia

Distúrbios musculoesqueléticos e do
tecido conjuntivo:

Osteonecrose de mandíbula (vide “Advertências e
precauções”)

Distúrbios renais e urinários:

Insuficiência renal com necessidade de diálise ou com
resultado fatal*, insuficiência renal (vide “Advertências e
precauções”

(*) especialmente em pacientes com comprometimento renal pré-existente ou outros fatores de risco, tais como
idade avançada, medicamentos nefrotóxicos concomitantes, terapêutica diurética concomitante, ou desidratação
no período de pós-infusão.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE
A experiência clínica com superdose aguda é limitada. Pacientes que receberem doses superiores às recomendadas,
deverão ser cuidadosamente monitorados. Na ocorrência de superdose levando a uma hipocalcemia clinicamente
significativa, a reversão pode ser obtida através de complementação de cálcio oral e/ou uma infusão de gluconato
de cálcio.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
USO RESTRITO A HOSPITAIS.

A administração deste medicamento é permitida apenas em hospitais, clínicas, ambulatórios, serviços de atenção
domiciliar e outros estabelecimentos de assistência à saúde, exceto farmácias e drogarias, sob supervisão de
profissional de saúde.

M.S.: 1.0043.1418

Farm. Resp.: Dra. Ivanete A. Dias Assi CRF-SP 41.116

Fabricado por:
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.
Avenida Presidente Castelo Branco, 1385 - Ribeirão Preto/SP

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Página 27

Histórico de Alteração da Bula -

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera bula

Dados das alterações de bulas

Data

expedi

ente

o do

expedie

nte

Assunto

Data do

expedie

nte

o do

expedie

nte

Assunto

Data de

aprovaç

ão

Itens de bula

Versõ

(VP/V

PS)

Apresentações

relacionadas

26/05/

2022

421031

8/22-1

10457 –

SIMILAR –

Inclusão Inicial

de Texto de

Bula – RDC

60/12

25/08/2

021

334918

3/21-6

1999

SIMILAR -

Solicitação De

Transferência

De Titularidade

De Registro

(CISÃO

EMPRESA)

31/01/2

022

VP/V

5MG/100ML SOL

INJ CT BOLS

PLAS TRANS

SIST FECH X

100ML

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

2. Resultados e Eficácia

7. Cuidados de

Armazenamento do

medicamento

8. Posologia e modo de

usar

9. Reações adversas

Dizeres Legais

VPS

5MG/100ML SOL

INJ CT BOLS

PLAS TRANS

SIST FECH X

100ML

Densis_Sol Inj_VPS_V1

Página 1

Densis

(ácido zoledrônico)

Bula para Profissional de Saúde

Solução injetável

5 mg/100 mL

Densis_Sol Inj_VPS_V1

Página 2

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Densis_Sol Inj_VPS_V1

Página 3

Resultado

ácido
zoledrônico
(%)

Placebo
(%)

Redução absoluta na
incidência

fratura % (IC)

Redução relativa na
incidência

fratura % (IC)

Pelo menos uma nova
fratura vertebral (0 – 1
ano)

1,5

3,7

2,2 (1,4; 3,1)

60 (43, 72)**

Pelo menos uma nova
fratura vertebral (0 – 2
anos)

2,2

7,7

5,5 (4,3; 6,6)

71 (61, 78)**

Pelo menos uma nova
fratura vertebral (0 – 3
anos)

3,9

12,8

8,9 (7,3; 10,5)

70 (62, 76)**

Densis_Sol Inj_VPS_V1

Página 4

Desfecho

Tratamento

n/N (%)

Risco relativo (IC
95%)

Taxa

probabilidade (IC
95%)

Novas fraturas vertebrais
morfométricas

Z6
Z3P3

14/469 (3,0)
30/486 (6,2)

0,48 (0,26; 0,90)
-

0,51 (0,26; 0,95)*
-

Novas/agravamentos

fraturas

vertebrais

morfométricas

Z6
Z3P3

16/469 (3,4)
34/486 (7,0)

0,49 (0,27; 0,87)
-

0,52 (0,27; 0,94)*
-

Densis_Sol Inj_VPS_V1

Página 5

Resultado

ácido zoledrônico
(n

3.875)

Incidência

eventos (%)

Placebo (n =
3.861)
Incidência de
eventos (%)

Redução absoluta
na incidência de
fraturas (%)

Redução de risco
relativo

incidência

fraturas (%)

Qualquer fratura clínica(1) 8,4

12,9

4,5

33**

Fratura

clínica

vertebral(2)

0,6

2,6

2,0

75**

Fratura não vertebral(1)

7,9

10,7

2,8

25*

Localização

Tratamento

MQ médio (Erro Padrão)

Diferença MQ médio
(Erro Padrão)

Colo femoral

Z6
Z3P3

451
470

0,24
-0,80

1,04 (0,43; 1,65)**
-

Fêmur total

Z6
Z3P3

451
470

-0,36
-1,58

1,22 (0,75; 1,70)**
-

Coluna lombar

Z6
Z3P3

100
84

3,20
1,18

2,03 (0,76; 3,29)*
-

Densis_Sol Inj_VPS_V1

Página 6

Resultado

ácido zoledrônico
(n

1.064)

incidência

evento (%)

Placebo (n = 1.063)
incidência

evento (%)

Redução  absoluta
na  incidência  de
evento  de  fratura
(%)

Redução de risco
relativo

incidência

fratura (%)

Qualquer

fratura

clínica(1)

8,6

13,9

5,3

35**

Densis_Sol Inj_VPS_V1

Página 7

Fratura

clínica

vertebral(2)

1,7

3,8

2,1

46*

Fratura

não

vertebral(1)

7,6

10,7

3,1

27*

Fratura de quadril

2,0

3,5

1,5

Densis_Sol Inj_VPS_V1

Página 8

População

Local

ácido zoledrônico
n MQ médio (Erro
Padrão)

risedronato n MQ
médio

(Erro

Padrão)

Diferença

médio (IC 95%)

Tratamento

Coluna lombar

249 4,06 (0,28)

245 2,71 (0,28)

1,36 (0,67; 2,05)**

Fêmur total

247 1,65 (0,21)

239 0,45 (0,20)

1,21 (0,71; 1,79)**

Colo femoral

247 1,45 (0,31)

239 0,39 (0,30)

1,06 (0,32; 1,79)*

Prevenção

Coluna lombar

129 2,60 (0,45)

136 0,64 (0,46)

1,96 (1,04; 2,88)**

Fêmur total

126 1,54 (0,36)

135 0,03 (0,36)

1,51 (0,78; 2,23)**

Colo femoral

126 1,30 (0,45)

135 -0,03 (0,46)

1,33 (0,41; 2,25)*

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Página 9

Densis_Sol Inj_VPS_V1

Página 10

A resposta terapêutica por subgrupo está apresentada na Tabela 7.

Tabela 7 - Proporção de pacientes que alcançaram resposta terapêutica aos 6 meses por subgrupo

Subgrupo

ácido

zoledrônico

n/N (Proporção)

risedronato

n/N

(Proporção)

valor de p para diferença
de tratamento

FA no início de tratamento
< 3 x LSN

87/90 (0,97)

74/99 (0,75)

< 0,0001

≥ 3 x LSN

82/86 (0,95)

53/72 (0,74)

< 0,0001

Última terapia de Paget
Bisfosfonatos orais*

53/55 (0,96)

33/60 (0,55)

< 0,0001

Bisfosfonatos IV

22/25 (0,88)

21/26 (0,81)

0,4590

clodronato

6/6 (1,00)

2/2 (1,00)

Outros

8/8 (1,00)

6/7 (0,86)

0,2733

Sem terapia prévia

80/82 (0,98)

65/76 (0,86)

0,0075

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Página 11

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Página 20

Densis_Sol Inj_VPS_V1

Página 21

Infecções e infestações
Incomum:

Gripe, nasofaringite

Distúrbios do sistema linfático e sangue
Incomum:

Anemia

Distúrbios nutricionais e metabólicos
Incomum:

Diminuição de apetite*

Distúrbios psiquiátricos
Incomum:

Insônia

Distúrbios do sistema nervoso
Comum:

Cefaleia, tontura

Incomum:

Letargia*, parestesia, sonolência, tremor, síncope

Distúrbios oculares
Incomum:

Conjuntivite, dor no olho

Raro:

Uveíte*, episclerite, irite

Distúrbios do labirinto e ouvido
Incomum:

Vertigem

Distúrbios vasculares
Incomum:

Hipertensão, rubor

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Incomum:

Tosse, dispneia*

Distúrbios gastrintestinais
Comum:

Náusea, vômito, diarreia

Incomum:

Dispepsia*, dor no abdômen superior, dor
abdominal*, doença de refluxo gastroesofágico,
constipação, boca seca, esofagite*

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Incomum:

Erupção cutânea, hiperidrose*, prurido, eritema

Distúrbios musculoesqueléticos e tecido conjuntivo

Comum:

Mialgia*, artralgia*, dor óssea, dor nas costas, dor
nas extremidades

Incomum:

Dor no pescoço, rigidez musculoesquelética*,
inchaço articular*, espasmos musculares, dor
musculoesquelética

peito*,

dor

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musculoesquelética, rigidez articular*, artrite,
fraqueza muscular.

Distúrbios renais e urinários

Incomum:

Aumento da creatinina sérica, polaquiúria,
proteinúria

Distúrbios gerais e condições no local de administração
Muito comum:

Pirexia

Comum:

Doenças similares à gripe, calafrios, fadiga*,
astenia, dor*, mal-estar

Incomum:

Edema periférico, sede*, reação de fase aguda*,
dor não cardíaca no peito

Distúrbios cardíacos:

Fibrilação atrial*, palpitações

Distúrbios oculares:

Hiperemia ocular

Distúrbios gastrintestinais:

Gastrite, dor de dente

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação: Reação no local da infusão
Laboratoriais:

Proteína C-reativa aumentada

Distúrbios nutricionais e metabólicos:

Hipocalcemia

Distúrbios do sistema nervoso:

Disgeusia

Distúrbios nutricionais e metabólicos
Comum:

Diminuição de apetite

Distúrbios psiquiátricos
Incomum:

Ansiedade

Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum:

Cefaleia

Comum:

Tremor, letargia

Incomum:

Hipoestesia, disgeusia

Distúrbios oculares

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Página 23

Comum:

Conjuntivite, dor ocular, irite

Incomum:

Turvação visual

Distúrbios gastrintestinais
Muito comum:

Náusea

Comum:

Dor abdominal, dor no abdômen superior, constipação

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Comum:

Sudorese noturna

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Muito comum:

Mialgia

Comum:

Dor

musculoesquelética,

espasmos

musculares,

dor

musculoesquelética no peito, dor na mandíbula, dor no pescoço

Incomum:

Dor no flanco

Distúrbios gerais e condições no local de administração
Muito comum:

Dor, calafrios

Comum:

Edema periférico, reações relacionadas à infusão, dor no peito
não cardíaca

Densis_Sol Inj_VPS_V1

Página 24

Densis_Sol Inj_VPS_V1

Página 25

Distúrbios oculares:

Esclerite, paroftalmia

Distúrbios do sistema imunológico:

Reações de hipersensitividade incluindo reação anafilática,
choque anafilático, angioedema, broncoespasmo, urticária

Distúrbios nutricionais e metabólicos:

Desidratação secundária a sintomas pós-dose, tais como
pirexia, vômitos e diarreia; hipotensão em pacientes com
fatores de risco subjacentes, hipofosfatemia

Distúrbios musculoesqueléticos e do
tecido conjuntivo:

Osteonecrose de mandíbula (vide “Advertências e
precauções”)

Distúrbios renais e urinários:

Insuficiência renal com necessidade de diálise ou com
resultado fatal*, insuficiência renal (vide “Advertências e
precauções”

Densis_Sol Inj_VPS_V1

Página 27

Histórico de Alteração da Bula -

Dados da submissão eletrônica

Dados da petição/notificação que altera bula

Dados das alterações de bulas

Data

expedi

ente

o do

expedie

nte

Assunto

Data do

expedie

nte

o do

expedie

nte

Assunto

Data de

aprovaç

ão

Itens de bula

Versõ

(VP/V

PS)

Apresentações

relacionadas

26/05/

2022

421031

8/22-1

10457 –

SIMILAR –

Inclusão Inicial

de Texto de

Bula – RDC

60/12

25/08/2

021

334918

3/21-6

1999

SIMILAR -

Solicitação De

Transferência

De Titularidade

De Registro

(CISÃO

EMPRESA)

31/01/2

022

VP/V

5MG/100ML SOL

INJ CT BOLS

PLAS TRANS

SIST FECH X

100ML

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

– RDC 60/12

2. Resultados e Eficácia

7. Cuidados de

Armazenamento do

medicamento

8. Posologia e modo de

usar

9. Reações adversas

Dizeres Legais

VPS

5MG/100ML SOL

INJ CT BOLS

PLAS TRANS

SIST FECH X

100ML